Analyse Multimodale et Intégrative des Maladies Neurodégénératives et ThérapiesLabo des Maladies Neurodégénératives, UP Saclay CEA CNRS (UMR-9199), MIRCen, Fontenay aux Roses, FranceResp. Marc Dhenain----------------------------------------
Axes et objectifs de recherche Maladie d’Alzheimer : nouveaux mécanismes pour les futures thérapies La maladie d’Alzheimer est liée à la présence de trois lésions complémentaires : Les lésions amyloïdes-β (Aβ) et tau et la neuroinflammation. Notre groupe évalue les mécanismes associés à la survenue de ces lésions et à l'impact de ces lésions sur les pertes synaptiques et les troubles fonctionnels associés à la maladie d'Alzheimer. > La pathologie de la maladie d'Alzheimer est transmissible y compris chez les primates Notre groupe a démontré que les lésions Aβ et tau sont transmissibles et peuvent se propager dans le cerveau de souris et chez les primates (Gary, 2019). Cette transmission permet d'explorer les mécanismes physiopathologiques conduisant à la maladie d’Alzheimer. En plus des études chez la souris, nous étudions la pathologie d'Alzheimer chez les primates (Microcebus murinus). Le microcèbe est un modèle des pathologies neurodégénératives liées au vieillissement. Cet animal présente, en vieillissant, des altérations cognitives, des altérations du métabolisme cérébral, une atrophie cérébrale et des dépôts amyloïdes.
Lésions amyloïdes et tau induites dans le cerveau de modèles expérimentaux suite à l'inoculation de facteurs de nucléation amyloïde et tau. Exemples de projets en cours
> Diversité structurale des amyloïdes dans la maladie d'Alzheimer L'assemblage des protéines Aβ et Tau en fibrilles joue un rôle essentiel dans la médiation de l'auto-propagation et de la transmission inter-cellulaire des fibrilles amyloïdes pathologiques dans la maladie d'Alzheimer. Notre objectif est de caractériser l'hétérogénéité des fibrilles amyloïdes Aβ et Tau présentes chez l'homme, la souris et le primate et d'évaluer les relations entre cette diversité et leurs impacts pathologiques. Exemples de projets en cours
> Mécanismes de propagation dans la maladie d'Alzheimer L’auto-réplication et la propagation transcellulaire des protéines tau sont responsables de l'accumulation progressive de dépôts de protéines tau mal repliées dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. La propagation de tau est en corrélation avec la gravité du déclin cognitif. Notre groupe caractérise les facteurs médiateurs et régulateurs de la propagation de tau car ils représentent des cibles pertinentes pour les futures thérapies. 
Vésicules dérivées du cerveau visualisées par microscopie électronique à coloration négative (M. Kabani) Exemple de projets en cours
Des outils d'imagerie innovants pour une meilleure compréhension des maladies neurodégénératives Les maladies neurodégénératives sont liées à de nombreux "événements à petite échelle" (accumulation de protéines pathologiques, neuroinflammation, altérations cellulaires) qui conduisent à des événements à grande échelle (perte de tissu, altérations des réseaux, troubles cognitifs). Notre équipe développe des outils pour intégrer des événements se produisant à différentes échelles. Ces nouveaux outils nécessitent des compétences avancées en imagerie combinées à l'intelligence artificielle, à la gestion des mégadonnées et au calcul haute performance.
Vue d'ensemble de la gamme de méthodes d'imagerie mises en œuvre par notre groupe. Il s'agit de méthodes de pointe pour manipuler une grande quantité de données qui nécessitent parfois la mise en place de calcul haute performance (HPC). > Méthodes d'imagerie microscopique 3D basées sur le calcul haute performance (HPC) et l'intelligence artificielle
Notre groupe met en œuvre des chaînes de traitement d'images pour effectuer une histologie 3D chez les primates et les rongeurs. Les échantillons de cerveau reconstruits en 3D peuvent être analysés à l'aide d'une analyse manuelle semi-automatique, d'une analyse basée sur un atlas numérique (Lebenberg, 2011) ou d'une approche SPM sans a priori (Vandenberghe, 2018). La méthode peut être utilisée pour détecter des lésions telles que les plaques amyloïdes liées à la maladie d'Alzheimer (Vandenberghe, 2018). De nouvelles méthodes sont développées pour intégrer l'intelligence artificielle, la gestion de données massives et le calcul haute performance dans nos analyses. Nos méthodes sont principalement développées à l'aide de la plateforme logicielle interne BrainVISA (http://brainvisa.info) et de ressources de calcul haute performance (HPC) (supercalculateur du TGCC - CEA, Bruyères-le-Châtel).
Quantification de la densité neuronale et d'autres paramètres neuronaux basés sur le calcul haute performance. Des coupes de cerveau colorées pour les cellules (anticorps NeuN) sont segmentées et divers paramètres reflétant les caractéristiques neuronales (par exemple leur densité, leur taille, leur orientation, etc.) sont calculés. Des cartes paramétriques reflétant les états neuronaux au niveau de l'ensemble du cerveau peuvent alors être réalisées (exemple dans l'hippocampe cérébral du macaque). Exemples de projets en cours
> Imagerie in vivo des réseaux fonctionnels Les cellules individuelles du cerveau fonctionnent de manière harmonisée, ce qui conduit à une activité cérébrale harmonieuse à travers les réseaux fonctionnels. Ces réseaux peuvent être évalués par l'IRM fonctionnelle à l'état de repos et des outils de traitement d'image sophistiqués. Notre groupe étudie l'activité cérébrale avec l'imagerie fonctionnelle à l'état de repos. Il a mis en place des méthodes pour détecter les réseaux neuronaux chez les rongeurs (Célestine, 2020 ; https://sammba-mri.github.io/; Grandjean, 2020) et les primates (Garin, 2021). 
Détection de réseaux de neurones chez l'homme et chez le plus petit primate du monde (microcèbe murin) Exemples de projets en cours
2022 : Première caractérisation d'un marqueur du glutamate in vivo par IRM chez un primate 2021 : La pathologie tau est transmissible aux primates 2020 : La pathologie amyloïde peut être transmise à partir de formes furtives d'amyloïde-bêta 2019 : La pathologie amyloïde est transmissible chez les primates 2020 : Création d'un logiciel d'analyse d'IRMf à l'état de repos pour les petits animaux 2016 : Méthode de référence pour l'histologie 3D des cerveaux de rongeurs Luc Bousset (chercheur CNRS) - https://orcid.org/0000-0002-0433-4337 Thierry Delzescaux (directeur de recherche CEA, HDR) - https://orcid.org/0000-0002-6527-7946 Marc Dhenain (directeur de recherche, CNRS, DVM, HDR) - https://orcid.org/0000-0001-8804-4101 Mehdi Kabani (Chercheur CNRS, HDR) - https://orcid.org/0000-0001-7440-6394 Jean-Luc Picq (chercheur Univ. Paris XIII, Professeur) - https://orcid.org/0000-0003-1872-3437 Anne- Sophie Hérard (ingénieur de recherche CEA) - https://orcid.org/0000-0001-8260-9618 Camille Mabillon (technicienne CEA, histologie) Fanny Petit (technicienne CEA, histologie) - https://orcid.org/0000- 0003-2757-3434 Nicolas Souedet (ingénieur de recherche CEA, calcul haute performance)
Marina Célestine (doctorante, Université Paris Saclay) Lilian Mehl (France Relance) François Plumerault (France Relance) Huaqian Wu (doctorant, DIM) Collaborations externes - Ana -Andreea Arteni, Stéphane Bressanelli, I2BC, Gif sur Yvette, France - Luc Buée, David Blum - Université de Lille, France - Alain Buisson - Grenoble Institute of Neurosciences, France - Gael Chételat - Caen University, France - Christos Constantinidis, Vanderbilt University, USA - Jean-Philippe Deslys, SEPIA, Fontenay aux Roses, France - Joanes Grandjean - Radboud University Medical Centre, The Netherlands - Stéphane Haïk, Benoît Delatour - Institut du Cerveau, France - Han Wei Hou - Nanyang Technological University, Singapour - Dulce Papy-Garcia, Université Paris Créteil, France - Fabien Pifféri, Fabienne Aujard - CNRS, Brunoy, France - Cyril Poupon - Neurospin, Gif sur Yvette, France - Human Rezaei, Vincent Beringue – INRAE, Jouy en Josas, France - Stephen Sawiak - Cambridge University, UK - Elisabeth Traiffort – INSERM, Le Kremlin-Bicêtre, France - Ina Vorberg – DZNE, Bonn, Allemagne Partenaires IndustrielsWitsee - https://www.witsee.ai/academic/ Imagine Optic - https://www.imagine-optic.com/ ANR 2020-2024. PrionDiff : Impact de la réplication et de la diversification structurale des prions sur leur dissémination cérébrale ANR 2020-2023. SUMMIT : Maladies des petits vaisseaux : modèle computationnel de l'ultrastructure et de microvascularisation pour affiner le traitement individuel École doctorale LSH – Université Paris Saclay 2022. CryoMET. Exploitation des méthodes de cytométrie en flux pour la purification ex-vivo de complexes extra-larges pour l'analyse de structure cryo-EM FRISBI 2021&2022 : Caractérisation des graines de tau dérivées du cerveau et associées aux vésicules extracellulaires à l'origine de la maladie d'Alzheimer Ministère de l'Enseignement Supérieur, de la Recherche et de l'Innovation-2022-2023. Impact de souches amyloïdes spécifiques sur la progression de la maladie d'Alzheimer : vers la compréhension du rôle central de l'interaction amyloïde/Tau sur la propagation des mécanismes de la maladie d'Alzheimer. PTC-SN 2021-2022. Modèles computationnels pour le décodage in-vivo de la cytoarchitecture du cortex cérébral humain Service santé des Armées . Activation des processus inflammatoires périphériques et prise en charge suite à un traumatisme crânien : implication des systèmes catécholaminergiques et corticotrope Région IdF 2019-2022. CARTOBRAIN - Cartographie haute résolution des réseaux de neurones par microscopie optique en recherche préclinique DIM Elicit 2020-2023. ENCOMPASS - Evaluation des méthodes de comptage neuronal dans les études précliniques DARI-A10-TGCC. Calcul intensif pour l'analyse par machine learning de données massives 3D de microscopie de cerveaux France Relance: développements de traitement d'image pour améliorer l'analyse d'images en feuille de lumière Alumni
2022 Garin C. M., Hori Y., Everling S., Whitlow C. T., Calabro F. J., Luna B., Froesel M., Gacoin M., Ben Hamed S, Dhenain M., Constantinidis C. An evolutionary gap in primate default mode network organization. Cell Reports. 39, 2, 110669, April 12, 2022. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110669 You Z, Jiang M, Shi Z, Shi C, Du S, Liang J, Hérard AS, Jan C, Souedet N, Delzescaux T. Macaque Neuron instance segmentation only with point annotations based on multiscale fully convolutional regression neural network. Neural Computing and Applications. 2021. 34, 2925–2938 (2022). https://doi.org/10.1007/s00521-021-06574-7 Garin C. M., Hori Y., Everling S., Whitlow C. T., Calabro F. J., Luna B., Froesel M., Gacoin M., Ben Hamed S, Dhenain M., Constantinidis C. An evolutionary gap in primate default mode network organization. Cell Reports. 39, 2, 110669, April 12, 2022. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110669 Garin C. M., Nadkarni N. A., Pépin J., Flament J., Dhenain M. 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F., Chakravarty M. M., Dhenain M., Dijkhuizen R. M., Gozzi A., Hess A., Keilholz S. D., Lerch J. P., Ian Shih Y-Y., Grandjean J. Animal functional magnetic resonance imaging: Trends and path toward standardization. Frontiers in Neuroinformatics. 2020. Vol. 13. Art 78. https://doi.org/10.3389/fninf.2019.00078. Grandjean J., Canella C., Anckaerts C., Ayrancı G, Bougacha S., Bienert T., Buehlmann D., Coletta L., Gallino D., Gass N., Garin C. M. , Nadkarni N. A. , Hübner N., Karatas M., Komaki Y., Kreitz S., Mandino F., Mechling A. E., Sato C., Sauer K., Shah D., Strobelt S., Takata N., Wank I., Wu T., Yahata N., Yun Yeow L., Yee Y., Aoki I. , Chakravarty M. M., Chang W-T., Dhenain M., Von Elverfeldt D., Harsan L. A., Hess A., Jiang T., Keliris G. A., Lerch J. P., Okano H., Rudin M., Sartorius A., Van der Linden A, Verhoye M., Weber-Fahr W., Wenderoth N., Zerbi V., Gozzi A. Common functional networks in the mouse brain revealed by multi-centre resting-state fMRI analysis. 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Autres Vandenberghe, M.E., Souedet, N., Herard, A.S., Ayral, A.M., Letronne, F., Balbastre, Y., Sadouni, E., Hantraye, P., Dhenain, M., Frouin, F., Lambert, J.C., Delzescaux, T. Voxel-based statistical analysis of 3D immunostained tissue imaging. Frontiers in Neuroscience. 2018; 12(article number 754). https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00754 Lebenberg, J., Herard, A.S., Dubois, A., Dhenain, M., Hantraye, P., Delzescaux, T. A combination of atlas-based and voxel-wise approaches to analyze metabolic changes in autoradiographic data from Alzheimer's mice. Neuroimage. 2011. 57(4): 1447-1457. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2011.04.059 Organigramme du Laboratoire des Maladies Neurodégénératives
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