La maladie d'Alzheimer----------------------------------------- Quelles sont les lésions de la maladie d'Alzheimer ? La maladie d'Alzheimer est la conséquence de l'accumulation dans le cerveau de trois lésions: Les lésions constituées de proteines amyloïdes-β, une neuroinflammation, et des lésions constituées de proteines tau pathologiques.
- Quelle est l'origine de la maladie d'Alzheimer ?
- Génétique : 60 à 80% des cas sont liés à des facteurs génétiques (mais qui ne sont pas déterminants à eux seuls) (Gatz, 2006) - Virale : l'hypothèse virale de la maladie d'Alzheimer est régulièrement évoquée, mais pas validée. - Essais de classification de la maladie d'Alzheimer en fonction de son origine
- Formes liées à l'amyloïde
° Formes génétiques : 1% des cas ° Formes liées à une dérégulation de la synthèse ou de la clairance de l'amyloïde : Suspectées - Formes liées à la dérégulation de la microglie ° Formes génétiques : Prouvées - ex. Mutation Trem2 (très rares) ° Formes liées à une dérégulation de la santée des microglies : Suspectées - Formes liées à une généralisation d'une tauopathie ° Généralisation du syndrome PART ° Généralisation des conséquences de traumatismes cérébraux - Formes d'origine virale ° APOE4 + HSV1 : Suspecté ° Suspectées - Mécanismes physiopathologiques de la maladie d'Alzheimer: Les grandes questions... - Diaporama sur la maladie d'Alzheimer - Les multiples hypothèses explicatives (Herrup, 2015) - L'amyloïde peut induire la pathologie tau: Oui - Tau peut-il induire l'amyloïde ? Peu de données solides dans ce sens ?
- La microglie est protectrice - Chronologie de l'apparition de la maladie: les étapes vers la perte de mémoire - Hypothèses explicatives de la maladie d'Alzheimer - Hypothèse Tau = facteur initiateur des formes sporadiques de la maladie d'Alzheimer (Arnsten, 2021) - Hypothèse microbienne (Itzhaki, 2016) - Hypothèse mitochondriale (Swerdlow, 2010) - Hypothèse synaptique (Spires-Jones, 2014) - Hypothèse amyloïde
- Comprendre le fonctionnement de la mémoire pour comprendre la maladie d'Alzheimer La maladie d'Alzheimer touche la mémoire... Il est donc logique de penser que ce sont les mécanismes associés au fonctionnement de la mémoire qui sont touchés...
- Fonctions synaptiques normales de Abeta et de tau et leurs interactions - Fonctions synaptiques pathologiques de Abeta et de tau et leurs interactions
- Hypothèse microbienne (Itzhaki, 2016)
- Diffusion plutôt extracellulaire pour Abeta
- Origine multirégionale (modèle "pop-corn")
- Facteur central de la pathologie Alzheimer
- Sécrétion de tau par la cellule donneuse ° Rôle déterminant des vésicules extra-cellulaires (exosomes(50–150 nm); ectosomes (150–1000 nm)) ° Rôle majeur de la microglie (Rossano, 2021) ° Rôle des nanotubes ° Rôle du tau extracellulaire - Absorption de tau par la cellule receptrice ° Exosomes/extosomes --> Endocytose ? ° Tau extracellulaire libre --> Rôle important des héparanes-sulfates --> Endocytose / macropinocytose
- La nature des "graines" les plus pro-aggregantes reste encore inconnue
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